samenvatting: Bijwerkingen van de behandeling van neurologische aandoeningen met antisense-oligonucleotiden (ASO’s) zijn het gevolg van een disbalans van calcium in de hersenen. Deze bijwerkingen kunnen worden verbeterd met calciumbalansmodulatoren.
bron: Tokyo Universiteit voor Geneeskunde en Tandheelkunde
Een veelbelovende behandeling voor een reeks hersenziekten omvat antisense-oligonucleotiden (ASO’s) – gespecialiseerde moleculen die RNA kunnen wijzigen en de eiwitproductie kunnen veranderen – rechtstreeks in de hersenvocht geïnjecteerd, in de ruimte rond de hersenen en het ruggenmerg. Wanneer ASO’s op deze manier worden geïnjecteerd, veroorzaken ze helaas vaak ernstige bijwerkingen.
In een recente studie gepubliceerd in Molecular Therapy – Nucleic Acids, onthulden Japanse onderzoekers dat dergelijke bijwerkingen worden veroorzaakt door een onbalans van calcium in de hersenen en kunnen worden verbeterd door calciumbalansmodulatoren.
Er wordt aangenomen dat veel ziekten van de hersenen worden veroorzaakt door bepaalde eiwitten. ASO’s kunnen worden gemaakt om te binden aan RNA dat een sjabloon vormt voor ziekte-geassocieerde eiwitten, meestal met als doel meer of minder van het eiwit te maken.
Om alleen de productie van het eiwit in de hersenen te veranderen, worden ASO’s rechtstreeks in het hersenvocht van de patiënt geïnjecteerd, dat in en rond de hele hersenen en het ruggenmerg stroomt. Er is momenteel echter slechts één ASO-behandeling beschikbaar, voor de behandeling van SMA.
Veel andere veelbelovende ASO’s kunnen neurotoxiciteit veroorzaken (dat wil zeggen, ze veroorzaken stoornissen in het bewustzijn of de motorische functie), wat onaangename en soms levensbedreigende bijwerkingen zijn. Omdat de oorzaak van deze neurotoxiciteit relatief onbekend is, is het moeilijk om ASO-gerelateerde neurotoxiciteit te behandelen of om nieuwe ASO’s met lage neurotoxiciteit te creëren.
Onderzoekers van Tokyo Medical and Dental University (TMDU) wilden dit probleem aanpakken.
“We gebruikten drie verschillende ASO’s waarvan we weten dat ze neurotoxisch zijn en injecteerden ze in het hersenvocht van muizen”, zegt hoofdauteur Chunyan Jia.
“De ratten vertoonden verschillende abnormale gedragingen die indicatief waren voor acute neurotoxiciteit, en dit gedrag hield verband met veranderingen in calciumniveaus, zoals gemeten in andere experimenten met neuronen.”
Specifiek, wanneer neurotoxische ASO’s werden gebruikt om cellen te behandelen, verlaagden ze de intracellulaire vrije calciumspiegels. Belangrijk is dat deze reducties geassocieerd waren met niveaus van neurotoxiciteit bij muizen.
De resultaten gaven aan dat intracellulaire calciumspiegels belangrijk zijn voor het moduleren van ASO-neurotoxiciteit, en suggereerden manieren om calciumhomeostase te moduleren om neurotoxiciteit te verminderen.
“Onze bevindingen hebben belangrijke implicaties voor de ontwikkeling van effectieve ASO-therapieën met minder nadelige bijwerkingen”, legt Kotaro Yoshioka, senior auteur, uit.
“Naast het suggereren van medicijnen die kunnen worden gebruikt in combinatie met ASO’s om neurotoxiciteit te verminderen, rapporteren we ook een verband tussen bepaalde nucleotidesequenties in ASO’s en verhoogde neurotoxiciteit; deze informatie kan nuttig zijn bij het selecteren van potentiële ASO’s voor klinisch gebruik.” zegt Takanori Yokota, directeur van de onderzoeksgroep.
Aangezien voor veel neurologische ziekten geen effectieve genezing of behandeling bestaat, is de ontwikkeling van nieuwe therapeutische middelen erg belangrijk. De resultaten van deze studie zullen de weg vrijmaken voor meer op ASO gebaseerde therapieën met minder bijwerkingen, en zullen naar verwachting ook de ontwikkelingspijplijn voor ASO voor zeer zeldzame hersenziekten verbeteren.
Over dit onderzoek in Neuroscience News
auteur: Kotaro Yoshioka
bron: Tokyo Universiteit voor Geneeskunde en Tandheelkunde
communicatie: Kotaro Yoshioka – Tokyo Medische en Tandheelkundige Universiteit
afbeelding: De afbeelding bevindt zich in het publieke domein
Oorspronkelijke zoekopdracht: vrije toegang.
“Verandering van het intracellulaire calciumgehalte induceert acute neurotoxiciteit door antisense-oligonucleotiden via de cerebrospinale vloeistofroute.Geschreven door Takanori Yokota et al. Moleculaire therapie – nucleïnezuren
een samenvatting
Verandering van het intracellulaire calciumgehalte induceert acute neurotoxiciteit door antisense-oligonucleotiden via de cerebrospinale vloeistofroute.
Antiallergische oligonucleotiden (ASO’s) zijn veelbelovende therapieën voor hardnekkige ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS). Voor deze klinische toepassing is neurotoxiciteit een kritische beperking.
Daarom is evaluatie van deze neurotoxiciteit vanuit een gedragsperspectief belangrijk om disfunctie in het centrale zenuwstelsel aan het licht te brengen en het onderliggende moleculaire mechanisme op te helderen.
Hier hebben we een gedragsanalysemethode gebruikt om acute neurotoxiciteit voor ratten te classificeren en te kwantificeren met behulp van toxische ASO’s door intraventriculaire injectie.
Van giftige ASO’s is vastgesteld dat ze het bewustzijn en de motorische functie bij ratten op een dosisafhankelijke manier verminderen. Mechanistisch analyseerden we de effecten van modulatoren tegen receptoren of kanalen, die de calciuminstroom naar neuronen reguleren, op ASO-neurotoxiciteit.
De snelheden die de calciuminstroom bevorderen namen af, terwijl de snelheden die de calciuminstroom belemmerden toenamen, in vivo Neurotoxiciteit van ASO’s bij ratten. in in het laboratorium Test om celvrije calciumspiegels te bepalen Met behulp van primaire corticale neuronen van ratten verlaagden toxische ASO’s de calciumspiegels.
De resultaten van deze studie toonden de gedragskenmerken van ASO-geïnduceerde neurotoxiciteit aan en onthulden dat veranderingen in intracellulaire vrije calciumspiegels deel uitmaken van het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de neurotoxische effecten van ASO.
‘Webgeek. Wannabe-denker. Lezer. Freelance reisevangelist. Liefhebber van popcultuur. Gecertificeerde muziekwetenschapper.’
