Wetenschappers ontdekken een moleculaire schakelaar die de levensverwachting regelt

In vergelijking met de dubbele toestand kan CHIP de insulinereceptoren effectiever controleren wanneer het alleen werkt.

Een enkel eiwit kan verouderingssignalen effectiever beheersen dan een groep.

Volgens recent onderzoek kan CHIP de insulinereceptoren effectiever controleren als het alleen werkt dan wanneer het in paren is. In gevallen van cellulaire stress verschijnt CHIP vaak als een homodimeer – een conjugatie van twee identieke eiwitten – en dient het voornamelijk om defecte en defecte eiwitten te vernietigen. Zo reinigt CHIP de cel. Om dit te doen, werkt CHIP met de helper-eiwitten om een keten van het kleine eiwit ubiquitine te koppelen aan de gedenatureerde eiwitten.

Als gevolg hiervan detecteert en elimineert de cel defecte eiwitten. Bovendien regelt CHIP de signaaltransductie van de insulinereceptor. CHIP bindt aan receptoren en breekt ze af, waardoor de activering van levensverlengende genproducten wordt voorkomen.

onderzoekers van Universiteit van Keulen Door tests met menselijke cellen en de nematode Caenorhabditis elegans is nu aangetoond dat CHIP zichzelf ook als ubiquitine kan labelen, waardoor de vorming van zijn dimeren wordt voorkomen. CHIP-monomeer reguleert insulinesignalering effectiever dan dimeren. Het onderzoek is uitgevoerd door de Excellence Group for Cellular Stress Responses in Aging-related Diseases (CECAD) van de Universiteit van Keulen en is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift. moleculaire cel.

Of CHIP alleen of als een paar functioneert, hangt af van de staat van de cel. Onder stress zijn er te veel gedenatureerde eiwitten en hulpeiwitten die aan CHIP binden en de ubiquitylering ervan voorkomen, zelflabeling met ubiquitine”, zegt Vishnu Balaji, eerste auteur van de studie. “Nadat CHIP defecte eiwitten met succes opruimt, kan het onderscheiden ook gehydrolyseerde eiwitten. Hierdoor kan CHIP alomtegenwoordig zijn en weer fungeren als een monomeer, “legde hij uit.

Om het lichaam soepel te laten functioneren, moet er dus een evenwicht zijn tussen de eenzijdige en dubbele toestand van CHIP. “Interessant is dat de monomeer-dimeerbalans van CHIP verstoord lijkt te zijn bij neurodegeneratieve ziekten,” zei Thorsten Hoppe. In spinocerebellaire ataxie zijn bijvoorbeeld verschillende plaatsen van CHIP gemuteerd en functioneren ze meestal als diploïden. Hier zou overschakelen naar meer monomeren een potentiële therapeutische benadering zijn.”

In de volgende stap willen de wetenschappers weten of er andere eiwitten of receptoren zijn waaraan het CHIP-monomeer bindt, en zo zijn functie reguleert. Ook willen onderzoekers weten in welke weefsels, organen en ziekten CHIP-monomeren of dimeren in grotere aantallen voorkomen, om in de toekomst gerichtere therapieën te kunnen ontwikkelen.

Referentie: “Een bi-monomeerschakelaar die chipafhankelijke substraatdiffusie en -verwerking regelt” door Vishnu Balaji, Leonie Muller, Robin Lorenz, Eva Keefe en William H. Camacho, Wojciech Bokrizo en Thorsten Hobe, 25 augustus 2022, hier beschikbaar. moleculaire cel.
DOI: 10.1016 / j.molcel.2022.08.003