Onderzoekers van Yale University hebben een potentiële nieuwe manier ontdekt om kanker te behandelen

Uit een recent onderzoek van Yale University blijkt dat extra chromosomen in kankercellen essentieel zijn voor de groei van tumoren. Het verwijderen van deze extra chromosomen voorkomt tumorvorming. De onderzoekers zeiden dat de bevindingen suggereren dat het selectief richten op de extra chromosomen een nieuwe weg kan bieden voor de behandeling van kanker.

Het onderzoek is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschappen.

Menselijke cellen bevatten normaal gesproken 23 paar chromosomen; De extra chromosomen zijn een anomalie die bekend staat als aneuploïdie.

“Als je bijvoorbeeld naar een normale huid of normaal longweefsel kijkt, zal 99,9 procent van de cellen het juiste aantal chromosomen hebben”, zegt Jason Sheltzer, universitair hoofddocent chirurgie aan de Yale University School of Medicine en senior auteur van het onderzoek. “Maar we weten al meer dan 100 jaar dat bijna alle vormen van kanker aneuploïde zijn.”

Het was echter niet duidelijk welke rol de extra chromosomen spelen bij kanker, bijvoorbeeld of ze kanker veroorzaken of worden veroorzaakt.

“Lange tijd konden we aneuploïdie waarnemen, maar niet manipuleren. We hadden niet de juiste hulpmiddelen”, zegt Sheltzer, die ook onderzoeker is aan het Yale Cancer Center. “Maar in deze studie gebruikten we de genetische manipulatie techniek CRISPR om een ​​nieuwe aanpak te ontwikkelen om volledige chromosomen uit kankercellen te verwijderen, wat een belangrijke technologische vooruitgang is. Het op deze manier kunnen manipuleren van aneuploïde chromosomen zal leiden tot een beter begrip van hoe ze werken.

De studie werd mede geleid door voormalige laboratoriumleden Vishrut Girish, nu MD. Een student aan de Johns Hopkins University School of Medicine, Asad Lakhani, is nu postdoctoraal onderzoeker aan het Cold Spring Harbor Laboratory.

Met behulp van hun nieuw ontwikkelde aanpak – die zij Restoration of Aneuploid Cells Using CRISPR Targeting of ReDACT noemen – richtten de onderzoekers zich op aneuploïdie bij melanoom-, maagkanker- en eierstokcellijnen. Concreet verwijderden ze een abnormale derde kopie van het lange segment – ​​ook bekend als de ‘q-arm’ – van chromosoom 1, dat aanwezig is bij verschillende soorten kanker, geassocieerd is met ziekteprogressie en vroeg in de ontwikkeling van kanker voorkomt.

“Toen we aneuploïdie uit de genomen van deze kankercellen verwijderden, verminderde dit het kwaadaardige potentieel van die cellen en verloren ze hun vermogen om tumoren te vormen,” zei Schelzer.

Op basis van deze bevinding suggereerden de onderzoekers dat kankercellen mogelijk een “aneuploïde verslaving” hebben – een naam die verwijst naar eerder onderzoek waaruit bleek dat het elimineren van oncogenen, die een cel in een kankercel kunnen veranderen, het tumorvormende vermogen van de kanker verstoort. Deze ontdekking leidde tot een model van kankergroei dat “oncogene verslaving” wordt genoemd.

Toen ze onderzochten hoe een extra kopie van chromosoom 1q kanker zou kunnen bevorderen, ontdekten de onderzoekers dat meerdere genen de groei van kankercellen stimuleerden wanneer ze oververtegenwoordigd waren – omdat ze gecodeerd waren op drie chromosomen in plaats van de typische twee.

Deze overexpressie van bepaalde genen wees onderzoekers ook op een kwetsbaarheid die zou kunnen worden uitgebuit om aneuploïde kankers aan te pakken.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat het gen gecodeerd op chromosoom 1, bekend als UCK2, nodig om sommige medicijnen te activeren. In de nieuwe studie ontdekten Schelzer en collega’s dat cellen met een extra kopie van chromosoom 1 gevoeliger waren voor deze medicijnen dan cellen met slechts twee kopieën, vanwege overexpressie van chromosoom 1. UCK2.

Bovendien, merken ze op, betekent deze gevoeligheid dat de medicijnen de cellulaire ontwikkeling kunnen omleiden van aneuploïdie, waardoor de vorming van een populatie cellen met normale chromosoomaantallen mogelijk wordt, en dus minder waarschijnlijk kanker zal worden. Toen de onderzoekers een mengsel creëerden van 20 procent aneuploïde cellen en 80 procent normale cellen, namen de aneuploïde cellen het over: na negen dagen vormden ze 75 procent van het mengsel. Maar toen de onderzoekers het 20% aneuploïde mengsel blootstelden aan een van… UCK2Geneesmiddelafhankelijke, aneuploïde cellen vormden na negen dagen slechts 4% van de mix.

“Dit vertelde ons dat aneuploïdie zou kunnen fungeren als een therapeutisch doelwit voor kanker,” zei Schelzer. “Bijna alle vormen van kanker zijn aneuploïde, dus als je een manier zou hebben om selectief op die aneuploïde cellen te richten, zou dat in theorie een goede manier kunnen zijn om kanker aan te pakken met weinig effect op normaal, niet-kankerachtig weefsel.”

Er moet meer onderzoek worden gedaan voordat deze aanpak in een klinische proef kan worden getest. Maar Sheltzer wil dat werk overbrengen naar diermodellen, aanvullende medicijnen en andere aneuploïdieën evalueren, en samenwerken met farmaceutische bedrijven om deze naar klinische proeven te brengen.

“We zijn erg geïnteresseerd in klinische vertalingen”, zei Schelzer. “Dus we denken na over hoe we onze ontdekkingen in een therapeutische richting kunnen uitbreiden.”

Referentie: “Oncogene-achtige verslaving aan aneuploïdie bij menselijke kankers” door Vishruth Girish, Asad A. Lakhani, Sarah L. Thompson, Christine M. Scaduto, Leanne M. Brown, Ryan A. Hagenson, Erin L. Sausville, Brianna E. Mendelsohn, Pranav K. Candicoba, Devon A. Loco, Monet Le Yuan, Eric C. Stevens, Sophia N. Lee, Clasky M, Schocken, Saron M. Akallo, Anand Vasudevan, Charles Zhou, Barbora Slawowska, Wenxu Lee, Joan C Smith, Allison M Taylor, Robert A. Martinsen, Yansheng Liu, Rubing Sun en Jason M. Sheltzer, 6 juli 2023, hier beschikbaar. Wetenschappen.
doi: 10.1126/science.adg4521